Inmunidad innata y lupus eritematoso sistémico

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 16 de Septiembre 2008)

Los receptores Toll-Like (TLR) son un grupo de moléculas ancestrales implicadas en la activación del sistema inmune. Son evolutivamente anteriores al desarrollo del sistema inmunitario específico y tienen la facultad de discriminar "a groso modo" moléculas propias de las no propias. Se han identificado 10 receptores TLR, capaces cada uno de ellos de responder a antígenos bacterianos, micóticos o virales. Los TLR-7 y TLR-9 se han relacionado con las respuestas de tipo autoinmunitario.

La inmunogenicidad del DNA del huésped se minimiza por metilación de los restos CpG, secuencias que el sistema de receptores Toll-Like (TLR) podría reconocer como ajenas al estar presentes de forma predominante en el DNA bacteriano. En el lupus eritematoso sistémico (LES) la inmunogenicidad de los ácidos nucleicos propios se puede ver incrementada por varios procesos asociados a necrosis celular: hiperpolarización mitocondrial, deplección de ATP o exposición a luz ultravioleta. La frecuencia del dinucleotido CpG en los pacientes con LES es 5-6 veces mayor que la esperada en el genoma humano, posiblemente por un aclaramiento defectuoso de este material genético durante la apoptosis celular. El DNA liberado tras la apoptosis esta hipometilado en el LES, posiblemente como consecuencia de una actividad deficiente de las metiltransferasas; de hecho determinados fármacos como la hidralazina y  procainamida que se han relacionado con la inducción de un síndrome lupus like, inhiben la metilación del DNA. Otras modificaciones del DNA relacionadas con el efecto de radicales libres pueden inducir cambios oxidativos en el DNA que lo convierten en altamente inmunógeno. En W. U. Kim, A. Sreih, and R. Bucala. Toll-like receptors in systemic lupus erythematosus prospects for therapeutic intervention. Autoimmun.Rev., 2008; (en prensa) se revisa el estado de conocimiento actual sobre receptores Toll-like y lupus eritematoso sistémico. 

  Los autoantígenos frente al RNA observados en el LES contienen altas concentraciones de uridina y guanina. AL igual que ocurre con el DNA su metilación interfiere con los procesos de respuesta inmunológica, en tanto la oxidación de los dinucleótidos la incrementa.

Para explicar como los ácidos nucleicos vertidos al torrente sanguíneo después de la apoptosis celular estimulan el sistema inmunitario se ha desarrollado la "teoría del receptor dual", según la cual los ácidos nucleicos se unirían a IgG circulante formando inmunocomplejos que se unirían al receptor CD32 en las células dendríticas, se forman vesículas de endocitosis que transporta el inmunocomplejo al interior de la célula donde interactúa con los receptores TLR; el DNA con el TLR-9 y el RNA con el TLR-7; que ponen en marcha la respuesta inflamatoria a través de la producción de citokinas Th1, y presentación del antígeno en su superficie conjuntamente con las moléculas de histocompatibilidad de clase II (MHC-II). En modelos animales se ha podido comprobar que la deficiencia genética de receptores TLR-7 confiere al ratón protección frente al LES. Sin embargo, la deficiencia de TLR-9 no parece tener el mismo efecto; de hecho, aunque la activación de los receptores TLR-9 es esencial para inducir autoanticuerpos a través de la activación de los linfocitos B, in vivo la activación TLT-9 se ha comprobado que puede tener un efecto antiinflamatorio, ello a través de un efecto antagónico entre la activación TLR-7 y TLR-9. Algunos estudios han demostrado que la activación TLR-9 puede ser necesaria para la inducción de tolerancia y por tanto de la supresión de la autoinmunidad. En el momento actual se tiende a pensar que la activación TLR-9 puede ser reguladora y la activación TLR-7 estimuladora.

Los pacientes con lupus tienen niveles aumentados en sangre de IFN-α , que se relacionan con la actividad de la enfermedad. LOs complejos inmunes circulantes con contenido de ácidos nucleicos derivados de la apoptosis celular estimulan las células dendríticas en la producción de IFN-α, TNF e IL-8. La proporción de TLR-9 expresada en los linfocitos B de los pacientes con enfermedad activa se relaciona con el nivel de autoanticuerpos anti -DNA circulantes. La formación de autoanticuerpos frente al RNA también induce producción de IFN-α y juegan un papel fundamental en la patogénesis del LES al activar los receptores TLR-7.De todas estas observaciones se desprenden como puntos claves que la activación de los receptores TLR-7 son fundamentales en la patogenia del LES y que la deficiencia de los receptores TLR-7 puede conferir protección frente a los procesos autoinmunes; por otro lado, la deficiencia de TLR-9 puede agravar la enfermedad, al ejercer estos receptores un papel modulador en estos procesos. De estas observaciones se desprende igualmente que la modulación farmacológica de los receptores TLR puede abrir nuevas opciones terapéuticas en el tratamiento del LES. 

Dr. José Uberos Fernández