Enfermedad de Kawasaki: papel de los superantígenos en su patogenia

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 18 de Octubre de 2007)

Diversas líneas de evidencia epidemiológica sugieren que la enfermedad de Kawasaki tiene como agente etiológico primario a un agente infeccioso. Estas evidencias son:

• Inicio agudo de una enfermedad autolimitada,
• Aumento de la incidencia en niños, con raros casos en menores de 6 meses y ausencia de casos descritos en adultos,
• Predominio estacional con mayor prevalencia en determinadas áreas geográficas.

Además, existe similitud en los hallazgos clínicos e inmunológicos entre el síndrome de shock tóxico estafilocócico y el síndrome del shock tóxico estreptocócico, dos procesos donde los superantígenos bacterianos están implicados en su patogenia. Todo ello podría sugerir que los tres procesos tienen una etiología mediada por superantígenos. Los superantígenos bacterianos son una familia de proteínas que tienen la habilidad de puentear los mecanismos de procesamiento del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA). Los superantígenos se unen como proteínas intactas a los sistemas de histocompatibilidad de clase II (HLA-II) activando los linfocitos T. A diferencia de los antígenos convencionales que inducen cambios proliferativos en 1 de cada 100.000 linfocitos T, los superantígenos inducen cambios proliferativos en el 25% de los linfocitos T. La excesiva y no coordinada liberación de citokinas proinflamatorias es la responsable de los síntomas apreciados tanto en el síndrome de shock tóxico estafilocócico y estreptocócico, como en la enfermedad de Kawasaki. Otros efectos de los superantígenos son la activación de los linfocitos T killer, activación policlonal de células B, así como un efecto tóxico sobre el endotelio al ejercer una actividad como endotoxina. Concentraciones inferiores a 0.1 pg/ml de un superantígeno son suficientes para inducir un síndrome de shock tóxico estafilócocico.

Los superantígenos estafilocócicos estan compuestos por una gran familia de enterotoxinas estafilocócicas (cinco enterotoxinas se han identificado), toxina del síndrome de shock tóxico 1, exfoliatinas A y B. Diversas líneas de investigación apoyan la contribución de los superantígenos bacterianos en la patogénesis de la enfermedad de Kawasaki. En algunos trabajos con la metodología de caso-control se han identificado superantígenos de S. aureus; otra evidencia que apoya esta teoría es la demostración de un número desmesurado de células T que expresan el receptor Vβ, que es estimulado por el superantígeno; este incremento de receptores parece mas acusado durante la segunda semana de enfermedad, normalizándose rápidamente, circunstancia por la que en algunos estudios puede no detectarse dicho incremento de receptores. Otros autores han comunicado que los HLA de clase II de las células endoteliales actúan como presentadores de antígeno competentes para linfocitos CD4 y CD8.

Otra línea de investigación deriva del aislamiento de los superantígenos de S. aureus y estreptococo del grupo A en pacientes con enfermedad de Kawasaki, en el 80% de los casos se demuestra la presencia de toxina del síndrome de shock tóxico estafilocócico de tipo 1 y en el resto de los casos toxina del shock tóxico estreptocócico. En K. Matsubara and T. Fukaya. The role of superantigens of group A Streptococcus and Staphylococcus aureus in Kawasaki disease. Curr.Opin.Infect.Dis. 20 (3):298-303, 2007; se desarrollan argumentos en pro y en contra de la teoría de los superantígenos en la patogénesis de la enfermedad de Kawasaki.

La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis aguda de la infancia que se caracteriza por la existencia de fiebre, lesiones en mucosas,  conjuntivitis, rash y  adenopatías. La incidencia actual en los países de nuestro entorno es de 8.1 casos por 100.000 habitantes y año; en la población japonesa es hasta 15 veces mas elevada. Afecta por lo general (85%) a niños menores de 5 años; la afectación por debajo de los 6 meses o por encima de los 6 años es mas infrecuente, pero se asocia con mayor riesgo de coronariopatía. Existe un pico de mayor incidencia durante los meses de invierno y primavera. La descripción de formas incompletas de la enfermedad, la existencia de una etiología multifactorial en la actualidad no claramente definida y la evolución hacia la formación de aneurismas arteriales de predominio en arterias coronarias, hacen que en la actualidad se hable de síndrome de Kawasaki en sustitución del clásico de enfermedad de Kawasaki.

La primera descripción de esta entidad data de 1967 en lengua japonesa; en 1974 T. Kawasaki publica en Pediatrics: A new infantile acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome (MLNS) prevailing in Japan. Pediatrics 54 (3):271-276, 1974. Mas recientemente  JC Burns y MP Glodé en 2004 publican una excelente revisión del tema.

La enfermedad de Kawasaki se considera la causa mas común de enfermedad cardiaca adquirida de la infancia. Los criterios para su diagnóstico vienen recogidos en: Council on Cardiovascular Disease in the Young Committee on Rheumatic Fever Endocarditis and Kawasaki Disease American Heart Association. Diagnostic guidelines for Kawasaki disease. Circulation 103 (2):335-336, 2001.:

• Fiebre de mas de 5 días de evolución.
• Al menos 4 de los siguientes:
  • Conjuntivitis bulbar bilateral.
  • Mucosas de lengua y faringe muy hiperémica con labios fisurados.
  • Exantema cutáneo muy polimorfo, no vesiculoso.
  • Manos y pies con edema, eritema y descamación periungueal.
  • Adenopatías cervicales de mas de 1.5 cm de diámetro.

En ocasiones los criterios diagnósticos del síndrome no están presentes todos al mismo tiempo, este hecho y el temor a que la ausencia de diagnóstico llevase al desarrollo de aneurismas coronarios hizo que recientemente se desarrollase el concepto de síndrome de Kawasaki incompleto, cuando a la fiebre de al menos 5 días de evolución se asocian 2 de los criterios citados anteriormente.

 

Otros signos y hallazgos de laboratorio que pueden ser de utilidad son:

• En auscultación ritmo de galope o tonos cardiacos apagados.
• Cambios ECG consistentes en arritmias, alargamiento del PR, morfología de onda Q alterada o bajo voltaje del ST.
• La radiología de tórax puede mostrarnos discreta cardiomegalia.
• Los cambios ecocardiográficos pueden incluir derrame pericárdico, disminución de la contractilidad y aneurismas coronarios.
• Las alteraciones gastrointestinales pueden incluir: vómitos, dolor abdominal, íleo paralítico, ictericia y aumento de transaminasas en suero.
• Las alteraciones hematológicas incluyen aumento de la velocidad de sedimentación globular, leucocitosis y trombocitosis, anemia y aumento de la PCR.
• Urinarias: Piuria estéril de origen uretral, ocasionalmente proteinuria.
• Pulmonares: rinorrea e infiltrados pulmonares.
• Artralgias y artritis.
• Pleocitosis linfocítica en LCR, parálisis facial.

Tanto el síndrome de Kawasaki como la poliarteritis nodosa del adulto pueden originar aneurismas en las arteria coronarias. Si bien la histopatología de ambos procesos es diferente. El patrón inflamatorio en el síndrome de Kawasaki incluye la presencia de edema, infiltrado de linfocitos T y macrófagos con escasos polimorfonucleares sin necrosis fibrinoide. El aumento de la permeabilidad vascular por el aumento del factor de crecimiento endotelial podría ser la causa del edema observado en manos y pies de estos pacientes.

A nivel vascular lo que predomina es un acumulo subendotelial de monocitos, macrófagos y linfocitos T cuyo resultado es la destrucción de la capa media vascular, fibrosis y formación de aneurismas.

Diagnóstico diferencial.

Lo hacemos sobre la base de los criterios diagnósticos comentados anteriormente:

Fiebre: Orienta hacia al diagnóstico de síndrome de Kawasaki la existencia de un ritmo de galope en la auscultación; sin embargo la miocarditis viral o la fiebre reumática deben ser tenidas en cuenta. La coexistencia con dolor abdominal podría orientar hacia una poliarteritis nodosa. La asociación con artritis y adenopatías generalizadas podría sugerir una artritis crónica juvenil.

• Rash: Podría descartarse por la anamnesis la existencia de rash medicamentosos, virales o un síndrome de exantema tóxico estafilocócico.
• Hiperemia conjuntival: Debe realizarse el diagnóstico diferencial con el síndrome faringoconjuntival (adenovirus), la existencia de uveitis no descarta un síndrome de Kawasaki, pero podría ser también un dato acompañante de un artritis crónica juvenil. La conjuntivitis exudativa hablaría den favor de un síndrome de Steven-Johnson

• Alteraciones mucosas: Además de las infecciones virales de tipo herpético, el principal proceso que debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial es el síndrome de Stevens-Johnson.
• Edema y descamación de manos y pies: Deben considerarse en el diagnóstico diferencial la escarlatina y el síndrome de shock tóxico estafilocócico.
• Adenopatías cervicales: Deben considerarse en el diagnóstico diferencial la estreptococia, infecciones por virus de Epstein-Barr y citomegalovirus, toxoplasmosis.

El artículo publicado por lMarsh S. Anderson, James K. Todd, Mary P. Glodé. Delayed diagnosis of Kawasaki syndrome: An analysis of the problem. Pediatrics 115 (4):428-433, 2005, considera que el 24% de los pacientes con síndrome de Kawasaki son diagnosticados después del 10º día de fiebre. Las razones asociadas con este retraso fueron además de la presentación del síndrome de forma atípica, el inicio precoz de tratamiento antibiótico por un diagnóstico erróneo. Los mejores predictores para establecer un diagnóstico de sospecha de síndrome de Kawasaki fueron la fiebre, el rash y una trombocitosis de mas 450.000.

Tratamiento.

La primera descripción sobre la utilidad de las inmunoglobulina IV en el tratamiento del síndrome de Kawasaki data de 1984 (K. Furusho, T. Kamiya, H. Nakano, N. Kiyosawa, K. Shinomiya, T. Hayashidera, T. Tamura, O. Hirose, Y. Manabe, T. Yokoyama, and . High-dose intravenous gammaglobulin for Kawasaki disease. Lancet 2 (8411):1055-1058, 1984). Algunos años mas tarde diversos ensayos clínicos controlados demuestran el beneficio del tratamiento de inmunoglobulina asociado a aspirina.

El tratamiento actualmente establecido como estándar viene recogido en el Consenso del Comité de Enfermedades Cardiovasculares en el niño de la Asociación Americana de Pediatría, consiste en la administración en una sola dosis de Ig IV a 2 g/Kg asociado a acetilsalicílico a dosis de 80-100 mg/Kg hasta 48-72 horas después del cese de la fiebre, para continuar con aspirina a 5 mg/Kg al menos durante 2 semanas. La persistencia de fiebre de mas de 48 h después de la administración conlleva alto riesgo de desarrollo de aneurismas coronarios. Hasta en un 5% de los pacientes tratados con inmunoglobulinas IV se desarrollan aneurismas coronarios. El retraso del diagnóstico e inicio del tratamiento después del décimo día supone un riesgo adicional para el desarrollo de aneurismas. Los niños que desarrollan aneurismas coronarios el tratamiento aspirina debe ser mantenido indefinidamente a dosis antiagregantes (Nivel de evidencia B). El tratamiento con corticoides ha sido ensayado por algunos investigadores en estudios retrospectivos y aunque disminuye la duración del proceso febril, no disminuye el porcentaje de aneurismas coronarios en los pacientes tratados; en la actualidad no se incluyen en el tratamiento inicial del síndrome (Nivel de evidencia C). J. W. Newburger, L. A. Sleeper, B. W. McCrindle, L. L. Minich, W. Gersony, V. L. Vetter, A. M. Atz, J. S. Li, M. Takahashi, A. L. Baker, S. D. Colan, P. D. Mitchell, G. L. Klein, and R. P. Sundel. Randomized trial of pulsed corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease. N Engl J Med 356 (7):663-675, 2007; publican este ensayo clínico donde se aleatorizan 199 pacientes para recibir antes del tratamiento convencional con Ig IV un pulso de metilprednisolona IV de 30 mg/Kg o placebo, los autores no observan que la adición de un pulso IV de metilprednisolona disminuya la incidencia de aneurismas coronarios en estos pacientes en un seguimiento posterior de 5 semanas.

Los criterios de cuando iniciar tratamiento estan publicados en Pediatrics:  J. W. Newburger, M. Takahashi, M. A. Gerber, M. H. Gewitz, L. Y. Tani, J. C. Burns, S. T. Shulman, A. F. Bolger, P. Ferrieri, R. S. Baltimore, W. R. Wilson, L. M. Baddour, M. E. Levison, T. J. Pallasch, D. A. Falace, and K. A. Taubert. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Pediatrics 114 (6):1708-1733, 2004. Básicamente en este artículo se establece que antes de iniciar tratamiento debemos asegurarnos de la existencia de parámetros inflamatorios alterados (PCR>3 mg/dl).  

Dr. José Uberos Fernández