Nuevos antagonistas del factor de necrosis tumoral: Revisión de su eficacia en artritis crónica juvenil.

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 24 de Junio de 2005)

   La artritis reumatoide afecta acerca del 1% de la población y se asocia con disminución de la esperanza de vida. Los diversos tratamientos que se han ensayado tienen como objetivos preservar la funcionalidad articular, disminuir la actividad inflamatoria durante las fases activas de la enfermedad. El factor de necrosis tumoral (TNF) es un eslabón fundamental en la patogénesis de la respuesta inflamatoria de la artritis crónica juvenil. El TNF interviene en la liberación de metaloproteasas por neutrófilos, fibroblastos y condrocitos e induce la liberación de moléculas de adhesión endoteliales y factores de migración leucocitaria, así como la liberación de otras citokinas proinflamatorias. Para intentar bloquear esta cascada inflamatoria se han ensayado diversas moléculas que actúan inhibiendo su actividad. Hasta el presente se han ensayado tres moléculas que bloquean el TNF: dos anticuerpos monoclonales frente al TNF (infliximab y adalimumab) y una molécula análoga del receptor del TNF obtenida por recombinación genética (etanercept).

Existen dos receptores celulares del TNF (TNFRs) denominados como p55 y p75. Los niveles de TNFRs se encuentran elevados en plasma en sujetos con artritis crónica inflamatoria y otrs enfermedades autoinmunes. El TNFRs p75 ha sido obtenido por recombinación genética y ensayado para uso en patologías inflamatorias donde el TNF es un determinante patogénico de importancia. Así, ha mostrado su utilidad en artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal, por citar algunos ejemplos. El TNFRs p75 actua como un inhibidor competitivo del TNF, por tanto bloque la cascada inflamatoria iniciada por TNF. El artículo publicado en su día por Larry W. Moreland, Scott W. Baumgartner, Michael H. Schiff, Elizabeth A. Tindall, Roy M. Fleischmann, Arthur L. Weaver, Robert E. Ettlinger, Stanley Cohen, William J. Koopman, Kendall Mohler, Michael B. Widmer, y Consuelo M. Blosch. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-fc fusion protein. N Engl J Med 337:141-147, 1997, revisa la efectividad del etanercept en la artritis reumatoide. En este ensayo clínico se ensayaban dosis de etanercept de 0.25 mg/m², 2 mg/m² y 16 mg/m² y se pudo comprobar su buena tolerancia y efectividad.

El artículo de Boulos Haraoui. Differentiating the Efficacy of the Tumor Necrosis Factor Inhibitors . Semin Arthritis Theum 34 (Suppl 1) (7):11, 2005, revisa los diferentes ensayos clínicos publicados hasta la fecha sobre la actividad de estas tres moléculas en la enfermedad inflamatoria articular. Sólo el etanercept ha sido estudiado en artritis crónica juvenil en ensayos clínicos controlados; infliximab y adalimumab que han demostrado su eficacia en otras patologías articulares inflamatorias del adulto no disponen hasta la fecha de ensayos clínicos controlados suficientemente amplios en artritis crónica juvenil. La dosis ensayada de etanercept en estos trabajos fue de 0.4 mg/Kg, hasta un máximo de 25 mg, dos veces a la semana durante tres meses.

   El artículo de Lars Klareskog, Desirée Van der Heijde, Julien P. De Jager, Andrew Gough, Joachim Kalden, Michel Malaise, Emilio Martín Mola, Karel Pavelka, Jacques Sany, Lucas Settas, Joseph Wajdula, Ronald Pedersen, Saeed Fatenejad, Marie Sanda. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial . Lancet 363:675-681, 2004, demuestra que la efectividad del etanercept se incrementa cuando se utiliza asociada al metotrexate.

La artritis crónica juvenil en sus formas pauciarticulares y poliarticulares se asocia con uveitis anterior con una frecuencia del 20 y 5% respectivamente. El desarrollo de uveitis se debe al infiltrado inflamatorio en la cámara anterior del ojo y la aparición de precipitados queráticos no granulomatosos. El tratamiento del proceso oftalmológico clásicamente se hace con corticoides tópicos. La artritis crónica juvenil asociada a uveitis generalmente no responde al tratamiento con corticoides motivo por el que en primera línea de tratamiento se utiliza el metotrexate, obteniéndose respuesta favorable en hasta un 60% de los casos. En los casos donde no se obtiene buena respuesta se han utilizado la azathiprina y la ciclofosfamida y ultimamente el etanercept, que como ya hemos comentado ha demostrado su eficacia. Sin embargo, en espera de ensayos clínicos mas amplios y según se desprende del artículo de  Janine A. Smith, Darby J. S. Thompson, Scott M. Whitcup, Eric Suhler, Grace Clarke, Susan Smith, Michael Robinson, Jonghyeon Kim, Karyl S. Barron. A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Masked Clinical Trial of Etanercept for the Treatment of Uveitis Associated With Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis & Rheumatism 53 (1):18-23, 2005, la efectividad del etanercept sobre resolución de la uveitis es escasa.

Dr. José Uberos Fernández